半合成抗生素是用化學(xué)或生物化學(xué)方法改變已知天然抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，或引入特定的功能基團(tuán)而獲得的具有廣譜高效、抗耐藥、毒副作用小、使用方便等各種優(yōu)越性能的抗生素衍生物。隨著人們醫(yī)療用藥水平的提高，半合成抗生素的應(yīng)用愈加廣泛，也促進(jìn)了半合抗工業(yè)的發(fā)展，成為制藥行業(yè)主要發(fā)展方向之一。在半合成抗生素生產(chǎn)過(guò)程中，一些工藝反應(yīng)要求在一50℃以下深冷環(huán)境中進(jìn)行．為保證反應(yīng)條件，常將反應(yīng)體系降溫到-60℃甚至更低，必須采取相應(yīng)的制冷降溫措施。目前常用的深度低溫制冷方式有：液氮蒸發(fā)制冷和深冷機(jī)組制冷。經(jīng)過(guò)對(duì)兩種制冷方式的比較，復(fù)疊式深冷機(jī)組在半合成抗生素類藥品生產(chǎn)過(guò)程中更具有其優(yōu)越性。

1 兩種制冷方式的原理

1.1 復(fù)疊式深冷機(jī)的制冷原理

制冷機(jī)組按照制冷循環(huán)級(jí)數(shù)分為單級(jí)制冷和復(fù)疊式制冷等形式。單級(jí)制冷系統(tǒng)一股采用中溫制冷劑。運(yùn)行中制冷劑的蒸發(fā)溫度低于-70℃時(shí)，制冷劑蒸發(fā)壓力很低，蒸汽比容增大，輸氣系數(shù)降低，壓縮機(jī)吸氣困難，機(jī)組工作效率大大降低，因此用單級(jí)制冷系統(tǒng)提供蒸發(fā)溫度低于-70℃深冷時(shí)，其規(guī)模難以做大，經(jīng)濟(jì)性很低。

復(fù)疊式制冷系統(tǒng)由高溫部分和低溫部分組成．其低溫部分提供所需的深冷能力，采用R13、R23等低溫制冷劑，但這類制冷劑的冷凝溫度要求很低，同等壓力下用冷卻水難以將其冷凝。高溫部分使用中溫制冷劑循環(huán)，其作用是用于冷凝低溫制冷劑，高溫部分和低溫部分共用一個(gè)蒸發(fā)冷凝器而“復(fù)疊”，從而組成應(yīng)用兩種制冷劑的復(fù)疊式制冷循環(huán)。

生產(chǎn)工藝要求反應(yīng)溫度為-50℃，因此深冷機(jī)組完全能滿足工藝要求的大規(guī)模降溫要求。

1.2 液氮蒸發(fā)制冷

向反應(yīng)溶液中直接通入液氮也能達(dá)到降溫的目的．但液氮降溫過(guò)程中存在以下缺陷：

1.2.1 在降溫過(guò)程中液氮與物料直接接觸，因液氮在常壓下的沸點(diǎn)為-196℃，當(dāng)液氮目分布器噴出后瞬間溫差高達(dá)160℃～-200℃，反應(yīng)物料局部遠(yuǎn)遠(yuǎn)偏離工藝控制溫度，造成強(qiáng)烈過(guò)冷區(qū)。局部工藝控制點(diǎn)的偏離必定造成反應(yīng)過(guò)程不均衡，最終造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降：
1.2.2 液氮在使用過(guò)程中吸熱汽化．以氣態(tài)的形式排入大氣，在激烈的排放過(guò)程中會(huì)攜帶部分物料，因此造成產(chǎn)品收率的下降及溶媒消耗量的增加：
1.2.3 液氮降溫與其它物料加入不易同時(shí)進(jìn)行。因?yàn)樵谑褂靡旱�降溫過(guò)程中．由于液氮汽化膨脹，反應(yīng)容器內(nèi)為正壓且壓力難以控制，此時(shí)要投加其它物料參與反應(yīng)，必須先停止液氮降溫，這樣會(huì)造成反應(yīng)溫度控制中斷，工藝控制出現(xiàn)偏差；
1.2.4 液氮使用后不可回收，造成生產(chǎn)費(fèi)用的增加；
1.2.5 降溫過(guò)程不穩(wěn)定，可控性差．操作要求高。液氮的膨脹比高達(dá)600，蒸發(fā)溫度低，在使用過(guò)程中容易發(fā)生因操作不當(dāng)而引發(fā)爆炸、跑料、物料凝固堵塞管道甚至人身事故。

2 深冷機(jī)電與液氮降溫的比較

復(fù)疊式深冷機(jī)組在半合抗生產(chǎn)過(guò)程中的用途主要是降低和控制物料體系溫度，保證在不同反應(yīng)階段整個(gè)體系溫度有效維持在要求的范圍之內(nèi)，使藥物合成過(guò)程滿足工藝反應(yīng)溫度要求。工作時(shí)，由復(fù)疊式制冷機(jī)組制取低溫冷媒，冷媒與反應(yīng)溶液之間不直接接觸，而通過(guò)間接換熱來(lái)影響反應(yīng)過(guò)程，這樣可以避免冷媒對(duì)物料造成污染。某實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中制冷系統(tǒng)，該機(jī)組高、低溫級(jí)分別為采R22、R23為制冷劑的螺桿型壓縮機(jī)，機(jī)組的蒸發(fā)溫度可達(dá)-80℃以下，輸出-70％～-75℃深冷能力達(dá)4萬(wàn)大卡／小時(shí)以上。

通過(guò)對(duì)規(guī)模為半合抗產(chǎn)量達(dá)1200噸／年實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程的統(tǒng)計(jì)分析，深冷機(jī)組與液氮降溫相比：

2.1 在產(chǎn)品收率和消耗方面，收率提高l.88％，生產(chǎn)溶媒消耗降低36.1％：

2.2 質(zhì)量上，產(chǎn)品含量提高0.43％，在產(chǎn)品穩(wěn)定性和其他雜質(zhì)等指標(biāo)方面也都好于液氮降溫：

2.3 在投資及動(dòng)力運(yùn)行成本方面，盡管深冷機(jī)組及配套冷卻水裝置等一次性投資相對(duì)較大．折舊也是不容忽視的因素，但外購(gòu)液氮的費(fèi)用卻是數(shù)倍于深冷機(jī)組降溫方式．兩者相比，液氮降溫的費(fèi)用是深冷機(jī)降溫的5.13倍。

通過(guò)以上對(duì)比分析表明．在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，深冷機(jī)組與傳統(tǒng)液氮降溫相比．從產(chǎn)品收率、溶媒消耗、工藝控制和產(chǎn)品質(zhì)量以及投資、動(dòng)力費(fèi)用等方面都有明顯優(yōu)勢(shì)，其降低了產(chǎn)品成本，提高了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。深冷機(jī)組制冷是構(gòu)建大規(guī)模深冷環(huán)境的首選方法。

深冷機(jī)組的應(yīng)用也要考慮到其他因素。比如制冷機(jī)組屬于轉(zhuǎn)動(dòng)設(shè)備，其結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，因此，設(shè)備運(yùn)行維護(hù)要求較高，為保證在生產(chǎn)中充分發(fā)揮機(jī)組的優(yōu)勢(shì)，必須對(duì)機(jī)組正確選型和科學(xué)地維護(hù)保養(yǎng)。另外．設(shè)備等硬件的一次性投資相應(yīng)增大。

3 復(fù)疊式深冷機(jī)組的選型及維護(hù)保養(yǎng)

3.1 機(jī)組選型

深度制冷壓縮機(jī)一般有：活塞、螺桿等型式，深冷機(jī)組應(yīng)首選螺桿式制冷機(jī)組，主要原因：

(1)運(yùn)動(dòng)部件少，使用安全可靠。由于螺桿壓縮機(jī)沒有閥片、活塞環(huán)、曲軸連桿等易損部件，結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，它的主要運(yùn)動(dòng)部件——螺桿轉(zhuǎn)子運(yùn)行方式平穩(wěn)，無(wú)故障運(yùn)行時(shí)間可達(dá)80000小時(shí)以上，故使用比較可靠，更能符合抗生素合成生產(chǎn)中反應(yīng)溫度控制苛刻的要求。

(2)能量可實(shí)現(xiàn)無(wú)級(jí)調(diào)節(jié)。由于在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)冷量的需求是動(dòng)態(tài)的．因此要求制冷機(jī)組能夠有效地進(jìn)行能量調(diào)節(jié)。一般活塞式壓縮機(jī)是梯度調(diào)節(jié)，也就是采用通過(guò)機(jī)組開、停車方式來(lái)實(shí)現(xiàn)冷量供應(yīng)的調(diào)節(jié)，機(jī)組的頻繁啟動(dòng)很容易造成電氣、機(jī)械等部件的損壞，同時(shí)因電機(jī)功率較大，電機(jī)的頻繁啟動(dòng)易對(duì)電網(wǎng)的安全運(yùn)行造成沖擊：螺桿式壓縮機(jī)采用滑閥調(diào)節(jié)其能級(jí)，可實(shí)現(xiàn)10％~100％之間無(wú)級(jí)調(diào)節(jié)，因此在機(jī)組運(yùn)行能耗及穩(wěn)定性上優(yōu)于其它形式機(jī)組。

(3)復(fù)疊式深冷機(jī)組在運(yùn)行時(shí)，高溫部分蒸發(fā)溫度在-30℃左右，低溫部分蒸發(fā)溫度在-80℃左右，運(yùn)行過(guò)程中可能存在一部分未蒸發(fā)的液體制冷劑，對(duì)于活塞式壓縮機(jī)很容易產(chǎn)生液擊，嚴(yán)重時(shí)造成壓縮機(jī)的報(bào)廢，而螺桿式壓縮機(jī)對(duì)于少量進(jìn)液不敏感

3.2 制冷劑、載冷劑

復(fù)疊式制冷機(jī)組的制冷劑、載冷劑在設(shè)備選型過(guò)程中同樣重要，制冷劑、載冷劑選型介紹如下。

制冷劑選型考慮因素：

(1)安全性。應(yīng)選用無(wú)毒、不可燃的制冷劑；
(2)經(jīng)濟(jì)性。在同樣工作循環(huán)中COP值要高，設(shè)備運(yùn)行壓力不能過(guò)高，否則將增加設(shè)備的電耗等運(yùn)行費(fèi)用；
(3)環(huán)保性。使用的制冷劑應(yīng)滿足《蒙特利爾議定書》及其修正案的承諾，不應(yīng)選用被列為淘汰之列的制冷劑，優(yōu)先選用環(huán)保性能好的制冷劑。

3.2.1 在復(fù)疊式深冷機(jī)組中高溫級(jí)制冷劑一般選用中溫制冷劑(R22、R407C、R410A、R404A)
通過(guò)以上各種制冷劑性質(zhì)的比較，R22除ODP值比其它制冷劑略高之外，它的經(jīng)濟(jì)性、循環(huán)穩(wěn)定性都具有一定的優(yōu)越性，是一種優(yōu)良的過(guò)度型制冷劑。到目前為止，國(guó)家在執(zhí)行《議定書》倫敦修止案過(guò)程中，允許使用HCFC類制冷劑至2030年，因此R22應(yīng)作為優(yōu)先選用之列。同時(shí)要隨著制冷劑技術(shù)的發(fā)展，密切注意新型環(huán)保、高效制冷劑的開發(fā)情況。

3.2.2 在復(fù)疊式深冷機(jī)組中低溫級(jí)制冷劑一般選用R13、R23，由于R13的環(huán)保性能比較差：ODP值為1.0，屬于《國(guó)家逐步淘汰ODS國(guó)家方案》中10種受控物質(zhì)之列，按照國(guó)家淘汰計(jì)劃，20l0年1月1日全部淘汰R13．因此在選用低溫制冷劑應(yīng)優(yōu)先選用可長(zhǎng)期使用的環(huán)保制冷劑R23。

3.2.3 深冷機(jī)組由于其蒸發(fā)溫度在-80℃以下，因此選用的載冷劑凝固點(diǎn)必須低于-80℃，常用的載冷劑有R11(CFCL3凝固點(diǎn)為-111.O℃)、R30(CH2CL2凝固點(diǎn)為-97.0℃)。在選用時(shí)應(yīng)考慮：R11環(huán)保性能差，屬于《國(guó)家逐步淘汰ODS國(guó)家方案》中10種受控物質(zhì)之列，但是凝固點(diǎn)低，系統(tǒng)運(yùn)行更可靠；R30環(huán)保性能好，但是凝固點(diǎn)高，因此對(duì)機(jī)組蒸發(fā)溫度控制要求高，必須保證蒸發(fā)溫度高于R30的凝固點(diǎn)。

3.3 深冷機(jī)組維護(hù)保養(yǎng)

深冷機(jī)組的維護(hù)保養(yǎng)對(duì)于設(shè)備的穩(wěn)定運(yùn)行起著關(guān)鍵作用，因此必須建立完善的維護(hù)保養(yǎng)制度，對(duì)于此方面介紹如下幾點(diǎn)：

(1)維護(hù)保養(yǎng)人員必須經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)，要對(duì)設(shè)備原理、性能等全面掌握；
(2)應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)定周期對(duì)設(shè)備進(jìn)行檢修、維護(hù)保養(yǎng)，操作和維修人員應(yīng)相對(duì)固定；
(3)設(shè)備的控制元件及傳感元件必須定期校驗(yàn)，以對(duì)機(jī)組起到有效的安全保護(hù)及獲取客觀的運(yùn)行原始數(shù)據(jù)；
(4)設(shè)備所需的制冷劑、冷凍油等應(yīng)按照操作手冊(cè)規(guī)定牌號(hào)、數(shù)量填充，不得隨意更換制冷劑、冷凍油的牌號(hào)，對(duì)于低溫制冷劑的填充量更要嚴(yán)格控制，一般應(yīng)以0.lkg為計(jì)量單位，不得超量填充。

4 國(guó)產(chǎn)螺桿式復(fù)疊深冷機(jī)組實(shí)際應(yīng)用

由于深冷機(jī)組的熱力循環(huán)過(guò)程對(duì)設(shè)備、控制等部件的技術(shù)要求較高，以前用于抗生素生產(chǎn)的深冷機(jī)組主要依賴國(guó)外進(jìn)口，隨著國(guó)內(nèi)制冷裝備技術(shù)水平的不斷提高，特別是對(duì)深冷機(jī)組的開發(fā)有了跨越式發(fā)展，國(guó)內(nèi)主要生產(chǎn)廠家設(shè)計(jì)生產(chǎn)的螺桿式深冷機(jī)組以其運(yùn)行穩(wěn)定、性價(jià)比高等優(yōu)勢(shì)贏得了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，目前這種設(shè)備在抗生素合成生產(chǎn)過(guò)程得到了廣泛應(yīng)用。

4.1 可靠性、制冷效率及設(shè)備經(jīng)濟(jì)性

國(guó)產(chǎn)螺桿式復(fù)疊深冷機(jī)組的壓縮機(jī)、熱變換器、膨脹閥、測(cè)控部件及控制系統(tǒng)均采用國(guó)際知名品牌產(chǎn)品，高標(biāo)準(zhǔn)的軟、硬件為機(jī)組穩(wěn)定運(yùn)行提供了可靠的基礎(chǔ)保障，設(shè)備的整體性能與進(jìn)口設(shè)備性能相當(dāng)。實(shí)際運(yùn)行情況表明，在相同熱負(fù)荷下，國(guó)產(chǎn)機(jī)組的降溫能力能夠運(yùn)到進(jìn)口機(jī)組的水平，滿足生產(chǎn)的需求；在設(shè)備投資的經(jīng)濟(jì)性方面，進(jìn)口機(jī)組和國(guó)產(chǎn)機(jī)組雖然在硬件水平上基本相同，但購(gòu)置價(jià)格卻有很大差異，一般相同制冷量、相同類型的機(jī)組，進(jìn)口設(shè)備的投資是國(guó)產(chǎn)設(shè)備的2.5 倍以上。因此，采用國(guó)產(chǎn)機(jī)組能夠人大降低設(shè)備的前期投資，同時(shí)也能園設(shè)備折舊費(fèi)用下降、配件便宜而降低運(yùn)行成本。

4.2 售后服務(wù)
售后服務(wù)方面，國(guó)產(chǎn)機(jī)組比進(jìn)口設(shè)備更具有明顯的優(yōu)勢(shì)，無(wú)論設(shè)備故障處理還是備件供應(yīng)，其效率更高。而進(jìn)口設(shè)備的故障處理和技術(shù)支持比較滯后，再有備件的采購(gòu)周期比較長(zhǎng)，應(yīng)對(duì)突發(fā)故障的備件難以得到及時(shí)供應(yīng)。

在當(dāng)今抗生素市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，產(chǎn)品利潤(rùn)微薄的形勢(shì)下，保證產(chǎn)品質(zhì)量、降低制造成本是占有市場(chǎng)的先決條件。在半合成抗生索生產(chǎn)過(guò)程中，深冷機(jī)組只要正確選型，采用科學(xué)的維護(hù)保養(yǎng)方法，無(wú)論在生產(chǎn)成本、工藝控制、產(chǎn)品收率、產(chǎn)品質(zhì)量等方面均優(yōu)于傳統(tǒng)液氮降溫等方式：國(guó)產(chǎn)深冷機(jī)組與進(jìn)口機(jī)組相比具有一定的優(yōu)越性，尤其在經(jīng)濟(jì)性方面更為突出。因此，國(guó)產(chǎn)深冷機(jī)組在抗生素臺(tái)成生產(chǎn)制冷工藝中具有較高的推廣價(jià)值。

 

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