概要：
從業(yè)人員通過 GAMP 5 模板將操作手冊掌握在手中，該手冊出于風(fēng)險考慮將在 GMP 環(huán)境下使用計算機支持的系統(tǒng)。取決于由此歸類的軟件，執(zhí)行計算機系統(tǒng)確認(rèn)或多或少會成本過高。

今天幾乎不存在不以數(shù)字、軟件支持技術(shù)見長的制造設(shè)備和實驗室設(shè)備。因此，此篇短文將關(guān)注小型設(shè)備中所使用的軟件。該軟件的名稱為所謂的“嵌入式軟件”。

GAMP 5 是一種實際操作指南，它可以支持工程師和質(zhì)量管理人員提供基于風(fēng)險、用于 GMP 生產(chǎn)領(lǐng)域的計算機系統(tǒng)確認(rèn)的策略。由于基于風(fēng)險確認(rèn)軟件，會花費更多的時間和更高的成本。

今天，大多數(shù)制造設(shè)備和實驗室設(shè)備都基于用于計算機操作的系統(tǒng)。此篇短文將關(guān)注小型設(shè)備中的部分軟件；常稱為“嵌入式軟件”。

GAMP 5，小型制造設(shè)備，小型實驗室設(shè)備，風(fēng)險、軟件類別，模板，天平

在制藥產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量控制的許多工藝步驟中發(fā)現(xiàn)了稱重位置（分析和實驗室天平、容器天平、稱重天平、篩選控制天平）。因為它們幾乎存在于每個生產(chǎn)和質(zhì)量控制中，所以非常適合用于考慮 GAMP 5 的實用性。

 

一般而言將它們歸入到小型制造設(shè)備和實驗室設(shè)備中，雖然在工藝鏈中完全扮演著生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)的角色。提示：出于對以下 GAMP 5 的考慮，我們將 100% 在內(nèi)存可編程的控制系統(tǒng)或在個人電腦解決方案中作為軟件實現(xiàn)的稱重技術(shù)解決方案排除在外，也不能作為小型設(shè)備進行歸類。

 

單獨的、數(shù)據(jù)側(cè)未連接的天平進一步喪失其重要性，今天通過（雙向）數(shù)據(jù)傳輸連接到系統(tǒng)已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)配置。此時可能涉及到簡單的數(shù)據(jù)備份，但是也包括復(fù)雜控制過程中的雙向數(shù)據(jù)融合。關(guān)于過程數(shù)據(jù)可追蹤性的默認(rèn)值將導(dǎo)致數(shù)據(jù)聯(lián)結(jié)和自動的數(shù)據(jù)備份（脫離紙張）。當(dāng)然要考慮到操作（操作階段）以及設(shè)置/校準(zhǔn)（安裝和校準(zhǔn)階段）的訪問權(quán)限。但是今天涉及到劃分等級的訪問權(quán)限，即使在天平中也得到了圓滿解決。

取決于天平的使用和裝配（軟件）將發(fā)現(xiàn)從屬的 GAMP 5 類別。

出于上述天平實例中的原因應(yīng)執(zhí)行類別分類�；�于現(xiàn)有的 GAMP 5 指導(dǎo)方針將贊同適當(dāng)?shù)挠嬎銠C系統(tǒng)確認(rèn)（GMP 操作手冊的附錄 11）。

以下將描述天平的兩個十分典型的適用于制藥生產(chǎn)和質(zhì)量控制的使用情形。

 

 

 

è 天平將視為“成品設(shè)備 （OTS）”。

 

 

 

è 這些天平可視為黑匣子系統(tǒng)。無需任何計算機確認(rèn)。存在設(shè)計說明書 （URS） 和需求規(guī)格說明。充分貫徹 IQ/OQ，通過風(fēng)險分析加以支持。額外的數(shù)據(jù)接口檢測（確保過程數(shù)據(jù)遷移，可以通過抽樣調(diào)查實現(xiàn)最佳的、有案可循的確保）。

 

在選擇設(shè)備后，出于確認(rèn)考慮要滿足過程連接的屬性（這不是主題，例如根據(jù) URS 默認(rèn)值選擇一個天平，按照所需的最低凈重）：

1. 檢查供貨商的 QM 系統(tǒng)

2. 風(fēng)險分析

3. 創(chuàng)建用戶技術(shù)文檔

 

GAMP 5 類別 3 強調(diào) ＇產(chǎn)品＇（參見 GAMP 5，章節(jié) 7.1.1）。在概要中特別代表強調(diào) ＇用戶化的應(yīng)用程序＇ 的類別 5。在所有情況下將建議使用安裝的制造商 QM 系統(tǒng)去檢測工藝流程的透明度（參見 GAMP 5，章節(jié) 7.3）。該 ＇產(chǎn)品＇ 必須安裝到供貨商（制造商）的 QM 進程中（在各種情況下皆是如此）。

開發(fā)軟件的一個特點是，軟件開發(fā)時的技巧和方法的供貨商證明是以合適的實踐方式為基礎(chǔ)的（參見 GAMP 5，表 7.1）。軟件必須根據(jù)質(zhì)量安全系統(tǒng)進行控制并有組織的生成，因為不可能對軟件進行質(zhì)量“進入測試”。

 

對于在 GMP 相關(guān)環(huán)境中所使用的天平（＇產(chǎn)品＇）的供應(yīng)商，以下風(fēng)險考慮范圍不久前同樣適用：

 

此外還需注意：只有當(dāng)產(chǎn)品明顯符合目標(biāo)組需求并可論證適合時，才能投入到市場中（此處：在制藥工業(yè)中使用）。

 

出于供貨商角度將顯示由 GAMP 5 中列出的分析類型構(gòu)成的通用實踐經(jīng)驗：

- 以可用信息為基礎(chǔ)的基本分析（也包括參考材料）

- 采用調(diào)查表的郵政審計

- 現(xiàn)場審計

郵政審計與現(xiàn)場審計的比例大約為 10：1。原因在于，用戶的風(fēng)險考慮適用于小型制造設(shè)備和實驗室設(shè)備，而此處是適用于天平，這將導(dǎo)致風(fēng)險較小。供應(yīng)商方面將通過最佳的模塊軟件使用得到支持。必須提交證明。

為了避免產(chǎn)生影響，處于進程中的天平不扮演 GMP 相關(guān)角色：它所扮演的角色為，在凈重中（作為平臺天平或容器天平），在質(zhì)量控制中（作為分析天平或?qū)嶒炇姨炱剑�，作為計量天平（加滿，精確劑量），在藥片生產(chǎn)中（藥片重量）或作為帶控制功能的篩選天平（包裝領(lǐng)域）。不久前用戶將其作為 GMP 相關(guān)的進行分配。

 

一般而言，歐洲立法著眼于，在設(shè)計設(shè)備時特別強調(diào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并使之成為一體（Lit. ICH Q 10，EU GMP 操作手冊附錄 20）。

如同在插圖 1 中所提及的那樣，開發(fā)軟件的一個特點是，所使用的技巧和方法供貨商證明是以合適的實踐方式為基礎(chǔ)的（參見 GAMP 5，表 7.1）。

 

作為支持，合適的供貨商將為用戶提供產(chǎn)品相關(guān)的風(fēng)險分析或模板（例如風(fēng)險分析凈化、風(fēng)險分析軟件）。它們最低程度可用于減少項目組的暫時花費，如果合適，可 100% 應(yīng)用到用戶的技術(shù)文檔中。順利執(zhí)行的風(fēng)險分析應(yīng)該作為以下花費的合適預(yù)過濾器。通過可追蹤性矩陣確保關(guān)于風(fēng)險分析的鑒定測試的可追蹤性。

此處，用戶的個別情況考慮以及文件政策的結(jié)果起著決定性作用。
 

 3.4用戶 – 文件

一般而言，在 GAMP 5 中將建議使用基于風(fēng)險、相關(guān)的鑒定材料的內(nèi)容和范圍（Lit. EU-GMP-操作手冊 15、20；ICH Q 8、9、10；GAMP 5）。

 

 

對于軟件類別 3 的小型制造設(shè)備來說，總結(jié)步驟 1 至 3 是有意義的（插圖 5）。

在 GAMP 5 操作手冊的第 7 章節(jié)中將展示基于風(fēng)險、適用于不同系統(tǒng)類別的行動可能性：

 

“對于類別 3 的傳統(tǒng)產(chǎn)品可以在單次分析中掩蓋所有相關(guān)的風(fēng)險，如同插圖 M3.6 中所顯示的那樣。對于特殊的系統(tǒng)可以確定，需要進行其他分析并作相應(yīng)的計劃�！� （源自：GAMP 5）

 

W = 出現(xiàn)故障的概率：

頻率，可能出現(xiàn)多少次故障，相對于總量。

A = 對產(chǎn)品質(zhì)量或病人/運輸者的影響

E = 發(fā)現(xiàn)概率，受影響：

• 控制的數(shù)量（在生產(chǎn)期間，交付時，檢查,...）

• 控制的花費

RPZ = 風(fēng)險優(yōu)先數(shù)（分析）

根據(jù)公式計算風(fēng)險優(yōu)先數(shù) （RPZ）：

計算后，各個風(fēng)險優(yōu)先數(shù)的范圍是：

1   ≤    RPZ   ≤   27。

 

風(fēng)險優(yōu)先數(shù)可以作為結(jié)果輸入到 GMP 臨界欄中。無論如何應(yīng)該作記號，是否涉及到 GMP 臨界風(fēng)險（自 RPZ ≥3 起有效）。哪些風(fēng)險優(yōu)先數(shù)作為“臨界”、“可接受”或“非臨界”歸類將取決于風(fēng)險優(yōu)先數(shù)值范圍的所選等級。因此，用戶必須在了解對病人安全的影響后，才能定義作為“臨界”、“可接受”或“非臨界”歸類的風(fēng)險優(yōu)先數(shù)范圍。

歸類為臨界的風(fēng)險優(yōu)先數(shù)，必須定義并轉(zhuǎn)化補救措施。

 

這些措施可能是被占用的、能控制風(fēng)險的測試和流程。也包括組織措施，如規(guī)定、培訓(xùn)等或系統(tǒng)更改。目標(biāo)一直在于控制風(fēng)險。在通過措施后將再次分析風(fēng)險，以便顯示現(xiàn)在可控制的風(fēng)險。

在這篇文章中將詳細(xì)涉及到風(fēng)險技術(shù)文檔。這與 GAMP 5 中所強調(diào)的基于風(fēng)險的使用相吻合。當(dāng)然，制造商將提供所有必需的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)文檔（制造商證書和產(chǎn)品證書、技術(shù)規(guī)格/數(shù)據(jù)頁、運輸者手冊 （SOP） 和 DKD/USP 測量日志）。每位有資格的制造商都能提供該服務(wù)，并附加提供使用壽命相關(guān)服務(wù)（校準(zhǔn)、保養(yǎng)）。

此處無需任何計算機確認(rèn)，因為涉及到“獨立”設(shè)備。不能進行數(shù)據(jù)遷移。

充分貫徹 IQ 和 OQ，通過風(fēng)險分析加以支持。應(yīng)該存在設(shè)計說明書，隨后將創(chuàng)建需求規(guī)格說明。顯示如何轉(zhuǎn)化來自設(shè)計說明書的要求。

 

參見插圖 8。

作為范例分析 1 的擴展將檢查數(shù)據(jù)接口，以確保數(shù)據(jù)遷移。這可以通過抽樣調(diào)查實現(xiàn)最佳的、有案可循的確保。

未進行源代碼檢測。

如在范例分析 1 中充分貫徹 IQ 和 OQ，通過風(fēng)險分析加以支持，同樣在范例分析 1 中應(yīng)該存在設(shè)計說明書和需求規(guī)格說明。

 

供貨商的 QM 系統(tǒng)在小型設(shè)備中同樣十分重要，例如天平。通過準(zhǔn)備好的供貨商審計和供貨商技術(shù)文檔應(yīng)用可以在前期階段就明顯減少花費。此外，制造商必須注意并占用“質(zhì)量源于設(shè)計”附加物，因為一般而言，質(zhì)量的“進入測試”要承擔(dān)風(fēng)險。

作為小型制造設(shè)備和實驗室設(shè)備的天平，與其他系統(tǒng)和設(shè)備相比較，歸類并不復(fù)雜。 可以根據(jù) GAMP 5 的建議（基于各自的風(fēng)險考慮�。�、一直以 GAMP 5 所允許的 ＇ 花費少＇ 模式進行花費確認(rèn)。此外支持由制造商（作為專家）提供的風(fēng)險模板和技術(shù)文檔，時間和花費減少。

 技術(shù)文件：

良好的自動生產(chǎn)實踐經(jīng)驗，版本 5 （GAMP5），ISPE 2008。

歐洲聯(lián)盟委員會，企業(yè)和工業(yè)：關(guān)于生產(chǎn)人類和獸醫(yī)藥品的良好實踐經(jīng)驗的歐盟指引，部分 1 – 對醫(yī)藥產(chǎn)品的基本要求，附錄 15“資格和確認(rèn)”，2001 年 7 月。

歐洲聯(lián)盟委員會，企業(yè)和工業(yè)：關(guān)于生產(chǎn)人類和獸醫(yī)藥品的良好實踐經(jīng)驗的歐盟指引，部分 1 – 對醫(yī)藥產(chǎn)品的基本要求，附錄 20“質(zhì)量風(fēng)險管理”，2008 年 3 月。

ICH Q 8，藥物開發(fā)：2008 年 11 月。

ICH Q 9，質(zhì)量風(fēng)險管理：2005 年 11 月。

ICH Q 10，藥品質(zhì)量體系：2008 年 6 月。

 

 

如果需要更多關(guān)于在GAMP5環(huán)境下的小型實驗室設(shè)備風(fēng)險分析的信息和內(nèi)部培訓(xùn)，盡請聯(lián)系我們 （e-mail： ssil.gamp5@sartorius.com ）