近日，《中國新經(jīng)濟(jì)發(fā)展報(bào)告（2023-2024）》出爐。賽業(yè)生物非常榮幸受邀參與了本書的撰稿，所撰寫的文章題為《我國基因治療的現(xiàn)狀與未來》，收錄于書內(nèi)“生物醫(yī)藥、新型醫(yī)療器械”章節(jié)。全文對中國基因治療行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀、市場規(guī)模、相關(guān)政策及市場供需形勢進(jìn)行了具體分析，并從行業(yè)的政策環(huán)境、技術(shù)優(yōu)勢、市場需求等方面出發(fā)，分析行業(yè)面臨的機(jī)遇及挑戰(zhàn)，探討適合我國國情的基因治療發(fā)展道路。賽業(yè)也希望借此機(jī)會，能為我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展貢獻(xiàn)一份力量。

賽業(yè)生物作為一家綜合解決方案提供商，建立了多位一體的創(chuàng)新性CRO平臺服務(wù)網(wǎng)絡(luò)。賽業(yè)生物基因治療平臺以眼科疾病為突破口，打造了獨(dú)具特色的眼科基因治療CRO平臺，并在2022-2023年間高速發(fā)展，與多家眼科行業(yè)知名企業(yè)與高校建立了良好的合作關(guān)系。
 

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一、基因治療概況 

（一）基因治療的概念
基因治療的概念源于上世紀(jì)70年代，其核心概念是通過對造成患者疾病的基因進(jìn)行補(bǔ)充或者修復(fù)，從而達(dá)到治療的目的。廣義的基因治療包括了對上述概念的兩點(diǎn)延伸：導(dǎo)入患者體內(nèi)的基因治療藥物可以不限于DNA，也可以是經(jīng)過修飾的RNA片段，包括siRNA、ASO、gRNA等；也可以不限于直接注射作用于人體（在體基因治療），而是通過在離體細(xì)胞中進(jìn)行基因編輯，再將編輯后的具備治療功效的細(xì)胞注射進(jìn)入人體，從而達(dá)到治療的目的，這種治療方式又稱為離體基因治療或細(xì)胞治療。
 

基因治療的概念 A.在體基因治療及近年來獲批的在體基因治療藥物；B.離體基因治療及近年來獲批的離體基因治療藥物（https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2019.00868/full）

（二）基因治療的優(yōu)勢
基因治療是一種新型的治療方法，它可以通過修復(fù)、替換或抑制病毒或病理性基因來治療疾病。它相對于傳統(tǒng)小分子藥物和大分子藥物具有明顯的優(yōu)勢。

首先，基因治療從治療的原理上是對基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，理論上能達(dá)到真正治愈疾病的效果，從而達(dá)到以往藥物達(dá)不到的治本的效果。比如基于AAV載體的基因治療藥物Zolgensma，其策略是直接遞送正常的SMN1基因進(jìn)入患者體內(nèi)，該基因會在體內(nèi)不斷產(chǎn)生SMN1蛋白，從而從根本上改變患者的生存狀態(tài)。

其次，基因治療的靶向性更強(qiáng)，在載體上成功實(shí)現(xiàn)突破的情況下產(chǎn)生副作用的概率要遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)藥物。通過給藥部位、載體親噬性、啟動子等多重靶向性調(diào)節(jié)方式，基因治療可以更精準(zhǔn)地作用于目的器官、組織或者細(xì)胞，這也為基因治療提供了極大的適用范圍。

再次，基因治療可以減少藥物的副作用。因?yàn)榛�因治療可以直接影響病理基因，從而減少藥物的副作用。

最后，基于DNA層面的基因治療相當(dāng)于能為機(jī)體或者組織器官提供永久的治療性蛋白產(chǎn)物，所以能夠獲得持續(xù)性的治療效果，在未來基因治療相關(guān)各項(xiàng)技術(shù)成熟且規(guī)�；�的情況下，能夠大幅減少治療費(fèi)用和因?yàn)榉磸?fù)給藥而給患者所帶來的痛苦。

針對罕見病而言，RARE-X平臺發(fā)布的The Power of Beijing Counted，顯示全球已有多達(dá)10867種罕見疾病，包括遺傳學(xué)和非遺傳性罕見病，影響著全世界數(shù)億患者。由于超80%的罕見病是由基因突變導(dǎo)致的，基因治療可最大程度針對病因，糾正潛在的遺傳缺陷，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)有效的治療，從而成為“孤兒藥”賽道上最具潛力的選手。
 

二、我國基因治療現(xiàn)狀 

（一）我國基因治療相關(guān)政策的演進(jìn)
我國基因治療相關(guān)政策發(fā)展歷程主要分為3個(gè)階段。
1.自由發(fā)展階段。1993-2015年是自由發(fā)展階段，國家相繼頒發(fā)《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》和《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》，以及國務(wù)院取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入的非行政許可審批，醫(yī)療技術(shù)的行政管理從“審批制轉(zhuǎn)為“備案制”，減少了因各種繁復(fù)的審批手續(xù)造成的時(shí)間成本與精力成本。

2.調(diào)整階段。2015年是調(diào)整階段，原國家衛(wèi)計(jì)委暫停了所有未經(jīng)批準(zhǔn)的第三類醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用，明確要求所有免疫治療技術(shù)僅可用于臨床研究，《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》提出要發(fā)展先進(jìn)高效生物技術(shù)，開展基因治療、細(xì)胞治療及免疫治療等關(guān)鍵技術(shù)研究。

3.規(guī)范化發(fā)展階段。2016年至今是規(guī)范化發(fā)展階段，受全球震驚的“世界首例基因編輯嬰兒事件”的影響，我國開始加強(qiáng)基因治療及生物安全等領(lǐng)域的技術(shù)指導(dǎo)和法律法規(guī)制定，至今已基本形成對基因治療的全面監(jiān)管政策。在多方動力的驅(qū)動下，我國基因治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展逐漸推進(jìn)、如火如荼。近年來，我國各省份積極出臺各項(xiàng)政策，鼓勵(lì)基因治療行業(yè)發(fā)展。

（二）我國基因治療藥物現(xiàn)狀
我國基因治療行業(yè)起步晚于美國，監(jiān)管體系的建立相對滯后，但行業(yè)監(jiān)管歷史與美國相似，均歷經(jīng)了一段時(shí)間的探索期。隨著行業(yè)成熟度的提高，行業(yè)監(jiān)管逐步向體系化、規(guī)范化發(fā)展，目前我國基因治療行業(yè)處在發(fā)展期階段。

截至2021年9月，中國上市的基因治療產(chǎn)品共有4個(gè)。第一個(gè)產(chǎn)品是2003年上市的今又生（賽百諾，Gendicine），適用于晚期頭頸癌；2005年11月上市了另一個(gè)以ADV（腺病毒）為載體的基因治療產(chǎn)品：重組人5型腺病毒注射液（安柯瑞，Oncorine）。復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品——奕凱達(dá)®（阿基侖賽注射液）也于2021年6月22日獲批。該藥物系由復(fù)星凱特從美國Kite Pharma引進(jìn)Yescarta技術(shù)，并獲授權(quán)在中國進(jìn)行生產(chǎn)的靶向CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。藥明巨諾的 CAR-T產(chǎn)品—倍諾達(dá)®（瑞基侖賽注射液）也于2021年9月3日正式獲批上市，其是在美國Juno公司JCAR017基礎(chǔ)上，由藥明巨諾自主開發(fā)的靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品。

基因治療產(chǎn)品的核心作用方式是將治療性基因片段遞送至特定細(xì)胞，而其采用的載體決定了遞送效率、靶向性、以及臨床給藥方式等基因治療藥物的關(guān)鍵屬性，最終影響藥物的臨床藥效、安全性和商業(yè)化成本。病毒載體由于其遞送效率高、具有組織特異性、可插入宿主基因組等特性，在藥物研發(fā)中被廣泛使用，約70%細(xì)胞與基因治療的臨床試驗(yàn)使用病毒載體。腺相關(guān)病毒（AAV）載體單次注射就可以實(shí)現(xiàn)目的基因的長期表達(dá)，是目前被認(rèn)最安全有效的基因治療載體，因此AAV基因療法手段目前占據(jù)超半數(shù)基因治療市場。截止目前，國內(nèi)IND申請獲批的AAV基因療法16款。2021年及之前國內(nèi)IND獲批的3款A(yù)AV基因療法為舒泰神的STSG-0002針對慢性乙肝治療、紐福斯的NR082用于ND4線粒體基因突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）和信致醫(yī)藥的BBM-H901用于B型血友病治療。2022年，國內(nèi)13款A(yù)AV基因治療藥物IND申報(bào)獲批，針對的疾病類型包含眼病（6款）、血友�。�2款）、脊髓性肌萎縮癥（3款）、高血脂�。�1款）及龐貝�。�1款）。

科技的進(jìn)步、研發(fā)投入的支持、大量未被滿足的臨床需求、政府利好政策的推動等因素，將促進(jìn)中國基因治療市場發(fā)展。在監(jiān)管規(guī)范和政策支持下，國內(nèi)基因治療行業(yè)有望實(shí)現(xiàn)“彎道超車”，提升國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的整體創(chuàng)新能力和前沿領(lǐng)域影響力。

（三）我國基因治療市場規(guī)模
2016年－2020年，基因治療市場規(guī)模從1500萬元增長到2380萬元，增長幅度尚不明顯。但隨著基因治療近年來臨床試驗(yàn)的大量開展，在國內(nèi)市場、資本、利好政策等因素的推動下，基因治療產(chǎn)品的陸續(xù)預(yù)期獲批上市，預(yù)計(jì)國內(nèi)基因治療市場規(guī)模將快速擴(kuò)大，2021年基因治療市場規(guī)模已有明顯增速。根據(jù)弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，簡稱：沙利文）的數(shù)據(jù)顯示，2025年我國基因治療市場規(guī)模將達(dá)到25.9億美元左右。假設(shè)在2025-2027年之間，我國基因治療CAGR增速與全球保持一致，我國基因治療市場規(guī)模將達(dá)到500億元左右。
 

中國基因治療市場規(guī)模
來源：廣發(fā)證券發(fā)展研究中心

（四）我國基因治療發(fā)展帶動CDMO行業(yè)及相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈情況
基因治療新藥研發(fā)涵蓋多個(gè)流程，但相比小分子和大分子制藥，基因治療由于復(fù)雜的技術(shù)機(jī)制、高門檻的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)、嚴(yán)苛的法規(guī)監(jiān)管要求、有限的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)、差異化的適應(yīng)癥藥物用量等因素，因此衍生了一系列基因治療CRO及CDMO企業(yè)。

新藥研發(fā)流程圖

基因治療CRO公司能提供目的基因的篩選、確認(rèn)與功能研究；針對目的基因的模型構(gòu)建及載體選擇和構(gòu)建服務(wù)；基因治療CDMO能為研發(fā)公司提供從工藝開發(fā)、生產(chǎn)制造到商業(yè)化的端到端全套服務(wù)。其上游主要涉及到試劑、耗材、儀器和設(shè)備的供應(yīng)，下游為基于病毒載體、CAR-T細(xì)胞等細(xì)胞與基因治療藥物研發(fā)公司。

我國基因治療CDMO行業(yè)從2018年至2022年，市場規(guī)模由8.7億人民幣預(yù)計(jì)將增長至32.6億人民幣，預(yù)計(jì)2027年市場規(guī)模將達(dá)到197.4億人民幣。基因治療CDMO行業(yè)發(fā)展將迎來黃金時(shí)期，未來預(yù)計(jì)將有更多公司通過并購或者擴(kuò)張布局這一領(lǐng)域。

中國基因治療CRO市場
來源：廣發(fā)證券發(fā)展研究中
 

中國基因治療CDMO市場
來源：廣發(fā)證券發(fā)展研究中心

目前中國有超過20家基因治療CDMO企業(yè)，與基因治療企業(yè)布局相適應(yīng)，包括和元生物、金斯瑞生物科技、藥明康德、博騰股份、康龍化成等企業(yè)。以金斯瑞生物為例，金斯瑞生物的基因治療CDMO平臺能夠提供包括質(zhì)粒、慢病毒載體和AAV的從臨床前研究，IND申報(bào)，臨床試驗(yàn)階段到商業(yè)化生產(chǎn)的一站式服務(wù)。根據(jù)金斯瑞生物科技2020年年報(bào)，2020年金斯瑞生物科技營業(yè)收入為3.91億美元，同比增長42.9%，其中基因治療CDMO業(yè)務(wù)收入為620萬美元，同比增長148.0%。
 

三、適合我國國情的基因治療發(fā)展之路

（一）挖掘國人藥物需求
盡管罕見病發(fā)病率低，但因我國人口基數(shù)大，罕見病在中國其實(shí)并不“罕見”。中國目前已知的罕見病數(shù)量大約有2000余種。由于罕見病常常確診困難，有大量罕見病被當(dāng)作普通疾病治療，或并未發(fā)現(xiàn)，實(shí)際的病種數(shù)量可能更多。罕見病80%為遺傳性疾病，多發(fā)病于兒童期，缺乏有效治療手段。而基因治療有望成為一種有效的方法來治療這些疾病。此外，由于中國特有的人口結(jié)構(gòu)，中國擁有豐富的基因組學(xué)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可以為基因治療的研究提供重要的參考和支持。

根據(jù)中國罕見病聯(lián)盟網(wǎng)站提供的罕見病注冊數(shù)量來看，國內(nèi)已注冊罕見病數(shù)量最多的血友病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等都是基因治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)疾病。我國血友病的發(fā)病率約為2.7/100000，當(dāng)前我國尚無批準(zhǔn)上市的血友病基因治療藥物。而全球范圍內(nèi)已經(jīng)有治療A型血友病的Roctavian于2022年在歐盟和英國范圍內(nèi)上市成功；而針對B型血友病的同樣基于AAV載體的Hemgenix也于同年上市。根據(jù)2022年10月的統(tǒng)計(jì)，全球共有24條A型血友病和16條B型血友病的基因治療臨床管線。杜氏肌營養(yǎng)不良癥的全球發(fā)病率約為1/3500，2022年共有19條基因治療管線，目前已經(jīng)上市的藥物有4種。

由此可見，中國發(fā)病人數(shù)最多的罕見病和基因治療的熱點(diǎn)領(lǐng)域是高度相關(guān)的，因此，除了腫瘤相關(guān)的體外細(xì)胞療法之外，基因治療在改善中國遺傳性疾病患者的生存狀態(tài)中將發(fā)揮極大作用。與此同時(shí)，中國對罕見病或者遺傳病患者的關(guān)注度近期才有所提高，因此中國人群中遺傳病的發(fā)病特點(diǎn)和突變特殊性研究才剛剛起步，雖然歐美的研究也極具參考作用，但深化對我國自身疾病流行病學(xué)和分子生物學(xué)的研究才能更好地為開發(fā)更適合國人的基因治療藥物提供保障。
 

（二）加強(qiáng)專利保護(hù)力度
2013－2017年，全球基因治療專利數(shù)量首次超越論文數(shù)量，意味著基因治療邁入技術(shù)成果轉(zhuǎn)化的發(fā)展階段。全球基因治療行業(yè)專利申請?zhí)幱诎l(fā)展期，專利申請量及專利授權(quán)量整體呈現(xiàn)波動態(tài)勢，全球基因治療專利主要處于“有效”和“審中”狀態(tài)，分別占全球基因治療專利總量的43%和57%，專利市場價(jià)值總價(jià)達(dá)到72.6億美元。

在專利類型方面，目前全球有19059項(xiàng)基因治療專利為發(fā)明專利，占全球基因治療專利申請數(shù)量的99%。實(shí)用新型基因治療專利數(shù)量為116項(xiàng)，占全球基因治療專利申請數(shù)量的1%。從基因治療專利技術(shù)來源國分布來看，超過半數(shù)的專利集中在美國，美國占全球基因治療專利申請量的64%，其次是中國（14%）和歐盟（8%）。

全球僅有31個(gè)國家/地區(qū)具有基因治療的研發(fā)實(shí)力，所有的專利申請均是基于這些國家的最早優(yōu)先權(quán)專利，這些最早優(yōu)先權(quán)主要集中在歐美中日韓這5個(gè)主要的經(jīng)濟(jì)體中。因?yàn)榛�因治療技術(shù)的研發(fā)需要有很好的技術(shù)基礎(chǔ)以及資金支持，所以主要經(jīng)濟(jì)體仍然會保持基因治療研發(fā)實(shí)力的絕對優(yōu)勢。

廣大發(fā)展中國家基于自身安全與公共健康的考慮，對基因技術(shù)的專利保護(hù)采取相對審慎的態(tài)度，并未完全認(rèn)可基因技術(shù)的可專利性。由此看來，基因技術(shù)專利化的實(shí)現(xiàn)，不僅取決于基因技術(shù)自身是否符合新穎性、創(chuàng)造性、實(shí)用性等專利法規(guī)定的專利產(chǎn)品及方法的基本要件，更依賴于隱私權(quán)益保障、社會安全維護(hù)、生命倫理遵循等國家公共政策層面的綜合考量。

我國基因治療專利保護(hù)制度還存在一定的局限性，這是由于先進(jìn)的技術(shù)開發(fā)與滯后的政策研究間的矛盾造成的。對于我國專利研究而言，基因治療成果的專利保護(hù)是一個(gè)全新的、具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。基因治療的特點(diǎn)可能會打破現(xiàn)行專利法的保護(hù)界限和標(biāo)準(zhǔn)，引發(fā)更多在私人專有權(quán)與公共利益、國家利益方面的爭議。考慮到基因治療是一個(gè)日益成熟的技術(shù)，未來可能會搶占甚至取代小分子藥物、抗體藥物等傳統(tǒng)的市場份額，加大對基因治療專利保護(hù)力度是必須的，也是刻不容緩的，否則將來很可能會卷入較為激烈的國際競爭中。
 

（三）嚴(yán)控過度同質(zhì)化項(xiàng)目
雖然目前國內(nèi)基因治療發(fā)展速度較快，新公司成立、新融資事件、新臨床批件的消息層出不窮，但是大家所選擇的靶點(diǎn)同質(zhì)性較高，而且多為國外已經(jīng)開展的臨床靶點(diǎn)。例如，對于眼科中的知名適應(yīng)癥濕性年齡相關(guān)性黃斑病變（wAMD），國內(nèi)外已有數(shù)十個(gè)臨床或臨床前項(xiàng)目；A型/B型血友病，歐美市場2022年均已有基因治療藥物上市。對于如wAMD等常見病而言，同質(zhì)化競爭或許可以降低患者治療的費(fèi)用，但是對于絕大部分的基因治療疾病而言，患者數(shù)量較小，單個(gè)疾病市場較小，不可能支持多款同質(zhì)化的藥物上市，同質(zhì)化的后果是多數(shù)藥企的研發(fā)將得不到商業(yè)回報(bào)，對于基因治療行業(yè)發(fā)展而言極為不利。

基因治療與常規(guī)小分子藥物或抗體藥物治療的作用機(jī)理顯著不同，基因治療往往靶點(diǎn)非常明確，針對突變的基因進(jìn)行補(bǔ)充、替換或編輯，無須進(jìn)行太多的靶點(diǎn)探索，要防止出現(xiàn)過度同質(zhì)化的項(xiàng)目，在開發(fā)新的項(xiàng)目時(shí)可以從兩個(gè)方面思考:其一，選擇臨床需求尚未滿足、患者數(shù)量適度的疾病，如列入罕見病目錄中且發(fā)病率不低于1/50000的疾病種類;其二，選擇遞送效率更高的載體比如穿透血腦屏障能力更強(qiáng)的AAV載體等。一旦載體的效果具有優(yōu)越性，那么成藥性的保障會顯著提高，就會允許研究者嘗試更多疾病適應(yīng)癥和治療靶點(diǎn)。這個(gè)領(lǐng)域?qū)⑹腔�因治療極為關(guān)鍵的發(fā)力點(diǎn)和突破點(diǎn)。

（四）AI助力基因治療
隨著生物大數(shù)據(jù)的不斷積累，算法的不斷迭代更新，量子計(jì)算機(jī)等算力實(shí)現(xiàn)突破性發(fā)展，AI在醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)應(yīng)用日益成熟。目前已經(jīng)有AI設(shè)計(jì)的藥物進(jìn)入臨床研究。在基因治療等方面，AI也發(fā)揮著越來越多的作用。

以基因治療的關(guān)鍵載體——腺相關(guān)病毒（AAV）載體為例，已經(jīng)出現(xiàn)公司和藥企利用AI的方式加速AAV載體的優(yōu)化，以期實(shí)現(xiàn)病毒產(chǎn)量、組織靶向性、免疫原性等等方面的性能提升。美國知名公司Dyno已經(jīng)就此技術(shù)達(dá)成54億美元的合作訂單，國內(nèi)亦有公司布局此項(xiàng)技術(shù)，預(yù)計(jì)近期將會取得亮眼的成績。除此之外，在小核酸藥物的篩選設(shè)計(jì)、動物模型的構(gòu)建、蛋白藥物的設(shè)計(jì)研發(fā)等等涉及到大數(shù)據(jù)使用的場景下，AI都可以顯著加速基因治療各個(gè)環(huán)節(jié)的研發(fā)，為基因治療賦能。

（五）政策+資本雙管齊下
目前國內(nèi)基因治療尚處于早期階段，大多項(xiàng)目都處于臨床前和早期臨床階段，預(yù)估到2025-2027年進(jìn)入商業(yè)化階段。現(xiàn)在行業(yè)的發(fā)展較大程度的依賴于政策和資本的支持。

國家衛(wèi)健委已經(jīng)公布第一批罕見病目錄，第二批罕見病目錄已處于制定之中，即將發(fā)布。罕見病目錄的制定對于相關(guān)疾病的藥物研發(fā)、臨床評估、上市后醫(yī)保支付等方面均有重大的促進(jìn)作用。此外國務(wù)院、發(fā)改委、省市各級政府也發(fā)文，明確將基因治療作為“十四五”期間的發(fā)展目標(biāo)。如廣東省提出支持深圳市建設(shè)全球生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展策源地，做精做深高性能醫(yī)療器械，生物信息，細(xì)胞與基因治療等領(lǐng)域。

雖然疫情以來，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的投資熱度有較為顯著的下降，行業(yè)遭遇“資本寒冬”，但是基因治療領(lǐng)域的融資投資依舊處于較火熱的狀態(tài)。2021年基因治療年度融資總額超過230億美元，其中基因編輯相關(guān)融資占比約45%，成為基因治療中日益重要的一個(gè)部分。在可以預(yù)見的未來，融資依然是基因治療企業(yè)發(fā)展的重要依托，資本市場對基因治療行業(yè)發(fā)展的決定性作用不可忽視。
 

賽業(yè)生物基因治療一站式解決方案

近年來全球多款基因治療藥物相繼獲批上市，還有多種針對不同適應(yīng)癥的基因治療藥物正處于臨床研究階段，基因治療已然為眾多亟待拯救的患者帶來新的治療希望！

賽業(yè)生物基因治療一站式解決方案可為從事基因治療的研究者提供更高效的基因功能解析與基因治療一站式整體解決方案，包括靶點(diǎn)篩選與功能研究，動物模型構(gòu)建和病毒載體如AAV、LV、ADV等設(shè)計(jì)與包裝，以及表型分析等全流程服務(wù)。