評價具有調節(jié)人免疫系統(tǒng)與腫瘤細胞之間相互作用的新型療法需要先進的臨床前藥效測試平臺。杰克森實驗室（JAX）免疫系統(tǒng)人源化的NSG^TM及其衍生產(chǎn)品是一個功能強大的系統(tǒng)，可加速對各種免疫腫瘤治療候選物進行具有轉化意義的體內臨床前測試。全系列人源化小鼠已于2021年5月正式發(fā)售。
   
設計用針對腫瘤的免疫療法是一種有前瞻性的癌癥治療策略。為了推進這些新穎的治療方法，臨床前模型對于藥效測試和提供具有臨床指導意義的相關數(shù)據(jù)至關重要。例如，將人腫瘤與人免疫細胞共移植到NSG^TM（NOD.Cg-Prkdc^scid Il2rg^tm1Wjl/SzJ,  JAX Stock# 005557）及其衍生產(chǎn)品，可以建立一個強大的系統(tǒng)，以研究以人源腫瘤和免疫細胞為靶點的免疫調節(jié)作用。      
 
JAX研究人員最近證明了用PD-1抑制劑Pembrolizumab（Keytruda）進行了藥效驗證。在移植了CD34 +造血干細胞（HSC）人源化NSG^TM小鼠中，Keytruda能夠抑制肺癌，肉瘤，膀胱癌，乳腺癌的人源腫瘤異種移植（PDX）和乳腺癌細胞系MB-231的生長（Wang et al，2018）。在另一項研究中，在人黑素瘤細胞系SK-MEL-5和CD34 + HSC共移植的NSG^TM小鼠中，用針對共刺激分子GITR的抗體進行治療可抑制腫瘤的生長，減少腫瘤內T調節(jié)細胞的數(shù)量，同時增加激活CD8 + T細胞，與在小鼠同源腫瘤模型（syngeneic model）中觀察到的情況類似（Mahne et al，2015）。
 
除了免疫檢查點調節(jié)劑之外，人源化小鼠還適用于雙特異性抗體（比如BiTE）體內藥效的評價。Dao及其同事在移植了表達細胞內腫瘤特異性抗原WT1的血液瘤的NSG^TM小鼠中評估了BiTE的藥效（Dao et al，2017）。通過對血液瘤的熒光標記，他們證明了ESK-BiTE在人源化小鼠體內對腫瘤的特異性抗原WT1和人T細胞上的CD3的藥效。
 
盡管基于T細胞MOA的免疫檢查點調節(jié)劑使BiTE在多種腫瘤治療中取得良好療效，然而在臨床實驗中仍有部分患者無法獲益。在腫瘤微環(huán)境中，除T細胞外，髓系免疫細胞（Myeloid cell）作為主要的抗原提呈細胞和具有抗腫瘤細胞毒性的自然殺傷細胞（Natural Killer, NK）在腫瘤免疫中同樣發(fā)揮重要的功能。多項靶向髓系免疫細胞如腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-associated macrophage, TAM）和NK細胞的治療方案已進入臨床試驗。
 
針對髓系細胞和NK細胞靶點的藥效評價，JAX開發(fā)出了新一代NSG^TM衍生品系NSG^TM-SGM3 （JAX Stock# 013062）和NSG^TM-IL15（JAX Stock# 030890）。NSG^TM-SGM3是在NSG^TM基礎上引入了人干細胞因子（SCF），巨噬細胞集落刺激因子2（GM-CSF），白細胞介素-3（IL-3）的轉基因小鼠。與NSG^TM相比，NSG^TM-SGM3能更好的支持人CD33+髓系細胞的發(fā)育以及人原代急性髓細胞白血病（AML）的植入。NSG^TM-IL15是在NSG^TM基礎上引入了人白細胞介素-15（IL-15），表達接近人正常生理水平的人IL-15。使用CD34 +造血干細胞免疫重建后，NK細胞的數(shù)量和功能與人類似。
 
人源化小鼠是極具有轉化意義的臨床前藥效評價平臺，但是如何獲取高質量的人造血干細胞仍是阻礙其得以廣泛使用和成功構建的主要因素。同樣，HSC 質量也存在極大的供體間差異，這會對植入效率產(chǎn)生很大影響，并最終影響研發(fā)所用的人源化小鼠的質量。一旦您確定了最適合研究的人源化模型，您最需要問自己的問題是：您愿意花時間來優(yōu)化模型還是盡快使用驗證過的模型來推進研究？在 JAX，我們擁有并掌握了專業(yè)的科學知識和技術訣竅，可以解決研究人員在優(yōu)化和利用這些模型時面臨的諸多挑戰(zhàn)，通過可重復的模型以及移植不含病原體（HIV,HBV,HCV等）的 CD34+來克服這些挑戰(zhàn)。同時與可靠的研究相結合，幫助您獲取準確的數(shù)據(jù)，從而為研究做出更明智的決策。為了讓科學家能夠隨時使用這種人源化模型，JAX開發(fā)的人源化小鼠hu-CD34-NSG^TM , hu-CD34-NSG^TM-SGM3，CD34-NSG^TM-SGM3系列產(chǎn)品，可立即發(fā)貨。
   
如您對JAX人源化小鼠平臺有任何疑問，請致電我們的技術信息服務部門400-001-2626，或發(fā)送郵件至 micetech@jax.org。
 
 
Dao, T., Pankov, D., Scott, A., Korontsvit, T., Zakhaleva, V., Xu, Y., Xiang, J., Yan, S., de Morais Guerreiro, M.D., Veomett, N., Dubrovsky, L., Curcio, M., Doubrovina, E., Ponomarev, V., Liu, C., O’Reilly, R.J., Scheinberg, D.A., 2015. Therapeutic bispecific T-cell engager antibody targeting the intracellular oncoprotein WT1. Nat. Biotechnol. 33, 1079–1086. https://doi.org/10.1038/nbt.3349 
 
Mahne, A.E., Mauze, S., Joyce-Shaikh, B., Xia, J., Bowman, E.P., Beebe, A.M., Cua, D.J., Jain, R., 2017. Dual Roles for Regulatory T-cell Depletion and Costimulatory Signaling in Agonistic GITR Targeting for Tumor Immunotherapy. Cancer Res. 77, 1108–1118. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-16-0797
 
Wang, M., Yao, L.-C., Cheng, M., Cai, D., Martinek, J., Pan, C.-X., Shi, W., Ma, A.-H., De Vere White, R.W., Airhart, S., Liu, E.T., Banchereau, J., Brehm, M.A., Greiner, D.L., Shultz, L.D., Palucka, K., Keck, J.G., 2018. Humanized mice in studying efficacy and mechanisms of PD-1-targeted cancer immunotherapy. FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 32, 1537–1549. https://doi.org/10.1096/fj.201700740R