摘要：CNAF精彩報告解讀，干貨滿滿�。�！

 

 

2018年11月15日-16日，第六屆中國核酸國際論壇（CNAF）在廣州翡翠皇冠假日酒店順利召開，為期兩天的核酸國際學術(shù)交流在陣陣掌聲和互動中完美落幕！本屆核酸論壇圍繞“非編碼RNA研究國際前沿”、“全球核酸藥物最新發(fā)展”、“RNA研究尖端技術(shù)與應(yīng)用”和“核酸診斷與標志物最新進展”四大議題做重要學術(shù)報告，涵蓋了關(guān)于RNAi治療藥物及遞送系統(tǒng)、mRNA調(diào)控和表觀遺傳記憶、lncRNA與癌癥、RNA翻譯、核酸結(jié)構(gòu)生物學前沿、miRNA細胞命運控制及細胞重編程因子、II-A型 CRISPR系統(tǒng)、piRNA生物學功能、靶向MCL-1癌癥核酸療法、RNAi治療心血管代謝疾病與纖維化疾病等、HIV-1反轉(zhuǎn)錄復(fù)合物等豐富的內(nèi)容，國際報告嘉賓們分享了當前全球最新的核酸科研與技術(shù)進展，干貨滿滿！

 

馬薩諸塞大學醫(yī)學院RNA治療研究所主任

Title: mRNA調(diào)控和表觀遺傳記憶的相分離結(jié)構(gòu)域

 

 

2006年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主，美國國家科學院院士Craig C. MELLO教授作為本屆CNAF大會第一個報告嘉賓，首先為大家講解了秀麗隱桿線蟲種系中RNAi涉及的RdRP及存在的Argonaute (AGO)系統(tǒng)，其包括掃描AGO (Piwi)及其基因組編碼的piRNA輔因子，以及兩個“記憶”AGO系統(tǒng)(CSR-1和WAGO)。發(fā)現(xiàn)piRNAs與所有種系mRNAs結(jié)合，遵循類似于microRNA的配對規(guī)則。闡明了piRNA誘導(dǎo)CSR-1或WAGO對mRNA的調(diào)控作用機制。揭示了個體piRNA靶標的生理學重要性以及具有細微差別的調(diào)控，并為種系基因表達的全面轉(zhuǎn)錄后調(diào)控步驟提供了證據(jù)。

 

 

日本東京大學教授

Title: piRNA生物發(fā)生和功能

 

 

緊接著，來自日本東京大學的Mikiko C. SIOMI教授就piRNA生物發(fā)生和功能做了精彩的報告。闡述了Yb的結(jié)構(gòu)組成，且其RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域是Yb-RNA相互作用、Yb body形成和piRNA生物發(fā)生所必需的。重點介紹了另外兩個結(jié)構(gòu)域Hel-C和eTud在Yb自我結(jié)合以及分別與RNAs和其他Yb body組分相互作用中的功能，發(fā)現(xiàn)Hel-C和eTud同樣對于Yb body形成和轉(zhuǎn)座子沉默必不可少。缺失Hel-C或eTud可使piRNA的產(chǎn)生完全受損，并嚴重降低轉(zhuǎn)座子靶向piRNA的水平。有助于進一步揭示piRNA生物發(fā)生及其功能機制。

 

哥德堡大學教授

Title:長鏈非編碼RNA (lncRNA)在癌癥發(fā)展和進展中的功能和作用機制

 

 

第三位演講嘉賓是來自哥德堡大學的Chandrasekhar KANDURI教授，Dr. KANDURI為大家?guī)�來了題為“長鏈非編碼RNA在癌癥發(fā)展和進展中的功能和作用機制”的主題報告。通過闡述幾種與癌癥相關(guān)的、可用于治療的lncRNAs，揭示了這些lncRNAs與致癌和腫瘤抑制通路的聯(lián)系。并進一步闡明了這些與癌癥相關(guān)的lncRNAs如何在不同癌癥類型中作為潛在的治療靶點，為癌癥治療提供新的治療方法。

 

華盛頓大學醫(yī)學院副教授

Title: MicroRNAs作為細胞命運調(diào)控因子和細胞重編程因子

 

 

15日上午最后一個報告嘉賓是來自華盛頓大學醫(yī)學院的Andrew YOO副教授，Dr. YOO為大家?guī)�來的是關(guān)于腦富集miR-9/9*-124 (miR-9/9*和miR-124)的研究成果。闡明了miR-9/9*-124作為有效的細胞命運調(diào)控因子，可誘導(dǎo)非神經(jīng)人類體細胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。并且揭示了通過miRNA介導(dǎo)的重編程可產(chǎn)生特定類型的人類神經(jīng)元，然后作為模擬神經(jīng)障礙的有效平臺。證明了microRNA作為細胞命運調(diào)控因子的強大活性，及其用于產(chǎn)生患者衍生的細胞平臺以模擬疾病方面的效用。

 

美國科學院院士

斯坦福大學醫(yī)學院教授

Title: mRNA如何調(diào)控翻譯動力學

 

 

作為本屆CNAF特邀報告嘉賓，美國科學院院士、斯坦福大學醫(yī)學院教授Joseph PUGLISI為大家?guī)�來了關(guān)于mRNA調(diào)控翻譯動力學的精彩報告。Dr. PUGLISI首先向大家描述了翻譯的基本構(gòu)象和構(gòu)成動力學。通過將單分子熒光和結(jié)構(gòu)方法應(yīng)用于原核和真核系統(tǒng)，探索翻譯起始、延伸和終止的動力學；并通過描述酵母和人類中真核翻譯起始，揭示翻譯控制的潛在動力學。

 

韓國成均館大學教授

OliX 制藥公司創(chuàng)始人和CEO

Title:不對稱siRNA（asiRNA）靶向纖維化和眼部疾病

 

 

接下來，韓國成均館大學Dong-ki LEE教授聚焦siRNA療法與纖維化和眼部疾病。Dr. LEE在報告中為大家介紹了一種抗纖維化細胞穿透不對稱siRNA (cp-asiRNA) OLX10010。重點闡述了OLX10010在抗皮膚瘢痕中的臨床前和臨床研究進展，及開發(fā)為靶向各種纖維化疾病的治療藥物的可能性。最后還展示了OLX10010在肺和眼的其他纖維化疾病中（如特發(fā)性肺纖維化和視網(wǎng)膜下纖維化）的臨床前研究數(shù)據(jù)。

 

澳大利亞科學院院士

澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學研究所教授

Title: 靶向MCL-1的癌癥治療

 

 

澳大利亞科學院院士、沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學研究所的Andreas STRASSER教授則帶大家聚焦靶向MCL-1的癌癥治療。開場就為大家介紹了個別促存活的BCL-2家族成員在淋巴瘤發(fā)展中的作用，發(fā)現(xiàn)Bcl-XL和Mcl-1的缺失極大地損害了淋巴瘤發(fā)展，驗證了MCL-1對于MYC驅(qū)動的惡性淋巴瘤的持續(xù)存活和擴增的必要性。最后，重點介紹了新型強效選擇性MCL-1抑制劑S63845在許多人類多發(fā)性骨髓瘤、急性髓性白血病和其他幾種血液病甚至實體癌細胞系中的效用，暗示以MCL-1為靶點可能是治療多種癌癥的一種有前景的策略。

 

德國賽諾菲高級研發(fā)總監(jiān)

德國康斯坦茨大學生物化學教授

Title: 通過生物載體遞送治療性寡核苷酸：藥物開發(fā)的機遇和挑戰(zhàn)

 

 

來自德國賽諾菲高級研發(fā)總監(jiān)Ekkehard LEBERER博士在本屆CNAF上給大家?guī)�來的是關(guān)于治療性寡核苷酸遞送系統(tǒng)的科學報告。指出了當前藥物開發(fā)中存在的機遇和挑戰(zhàn)，生物載體遞送系統(tǒng)的限制阻礙了治療性寡核苷酸藥物的開發(fā)。并總結(jié)了制藥公司和學術(shù)合作伙伴的研究工作，從而尋求有助于改進能夠克服這些限制的基于納米載體的遞送技術(shù)。

 

斯坦福大學醫(yī)學院高級科學家

Title: HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶起始復(fù)合體的結(jié)構(gòu)

 

 

15日下午最后一個報告嘉賓是來自美國斯坦福大學醫(yī)學院高級科學家Elisabetta Viani PUGLISI博士，Dr. PUGLISI圍繞HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶起始復(fù)合體的結(jié)構(gòu)作了精彩的報告。首先為大家展示了應(yīng)用冷凍電鏡確定的HIV RT起始復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，并揭示了起始復(fù)合物中的RNA結(jié)構(gòu)如何改變RT構(gòu)象以降低活性，突出了其作為藥物作用的潛在靶標。

 

Alnylam制藥公司藥物研發(fā)部高級副總裁

Title: RNAi療法的化學研究進展

 

6日上午首位演講嘉賓是Alnylam制藥公司藥物研發(fā)部高級副總裁Muthiah MANOHARAN博士。Dr. MANOHARAN首先向大家介紹了今年8月份FDA批準上市的首款RNAi藥物ONPATTRO或patisiran，回顧了Alnylam過去16年藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵里程碑，并一一介紹了Alnylam公司藥物研發(fā)中的化學修飾、功能和藥理特性，以及強大的藥物遞送平臺（脂質(zhì)納米顆粒和軛合物）。揭示了靶向肝臟的RNAi療法的遞送機制以及克服RNAi介導(dǎo)的基于雜交的脫靶效應(yīng)的新方法。最后還向大家展示了使用Reversirs調(diào)節(jié)RNAi的效果。這將有利于RNAi核酸新藥的研發(fā)進程。

 

Arrowhead制藥公司高級副總裁

Title: 基于TRiM^TM平臺的RNAi療法治療HBV和心血管代謝疾病

 

 

同樣來自RNAi療法產(chǎn)業(yè)界的Arrowhead制藥公司高級副總裁Zhen LI博士重點關(guān)注Arrowhead公司的臨床候選藥物ARO-HBV用于乙型肝炎病毒感的治療染。展示了關(guān)于ARO-HBV的最早期臨床數(shù)據(jù)，以及發(fā)現(xiàn)這種強大候選藥物的過程。還討論了Arrowhead公司的臨床前候藥物ARO-ANG3和ARO-APOC3用于治療心臟代謝疾病，如高甘油三酯血癥。最后介紹了ARO-ANG3和ARO-APOC3在疾病模型中的基因敲低，蛋白質(zhì)水平的降低和甘油三酯的減少。為治愈這些破壞性疾病提供了新的方法。

 

美國Vertex制藥公司副總裁

Title: 核酸療法作為一種變革性藥物

 

 

美國Vertex制藥公司副總裁Laura SEPP-LORENZINO博士則圍繞“核酸療法”重點介紹了Vertex制藥公司針對人類疾病的潛在遺傳因素開發(fā)新的潛在治療方法的過程，以及Vertex制藥公司的基因編輯臨床項目。并在報告中詳細闡述了針對患有β-地中海貧血或鐮狀細胞疾病患者的體外CRISPR基因編輯療法——CTX001，指出CTX001升高HbF可減輕β-地中海貧血患者的輸血需求和鐮狀細胞患者的痛苦以及衰弱的鐮狀危象。最后介紹了正在開展的β-地中海貧血的1/2期臨床試驗項目。

 

美國康奈爾大學教授

Title: II-A型CRISPR系統(tǒng)中的間隔區(qū)整合機制

 

 

美國康奈爾大學Ailong KE教授在大會報告中分享了II-A型CRISPR系統(tǒng)中的間隔區(qū)整合機制。Dr. KE首先介紹了一下CRISPR的類別以及CRISPR-Cas的結(jié)構(gòu)組成。指出在II-A型CRISPR中，Cas1-Cas2單獨在體外整合間隔區(qū)；其他Cas蛋白（如Cas9和Csn2）在前間隔序列的生物發(fā)生階段具有輔助作用。揭示了在糞腸球菌II-A CRISPR系統(tǒng)中的獲取間隔序列機制方面的結(jié)構(gòu)和生化作用。

 

美國貝勒醫(yī)學院Dan L. Duncan癌癥中心教授

Title: 3'-UTR縮短基因通過破壞ceRNA相互作用來反式抑制腫瘤抑制基因

 

 

美國貝勒醫(yī)學院Dan L. Duncan癌癥中心的生物信息學教授Wei LI博士帶來題為“3'-UTR縮短基因通過破壞ceRNA相互作用來反式抑制腫瘤抑制基因”的主題報告。Dr. LI團隊開發(fā)了DaPars算法可用于從標準RNA-seq中從頭識別APA（可變多聚腺苷酸化）。通過對數(shù)千個TCGA腫瘤RNA-seq數(shù)據(jù)的DaPars分析，發(fā)現(xiàn)了約1300個高度復(fù)發(fā)的3'UTR縮短的基因，而CFIm25作為3'-UTR縮短的主要調(diào)節(jié)因子，其將APA與膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤抑制聯(lián)系起來，提示了3'UTR縮短令人驚訝地富集在轉(zhuǎn)錄本中，這些轉(zhuǎn)錄本被預(yù)測可作為腫瘤抑制基因的競爭性內(nèi)源RNA (ceRNA)，這將有利于挖掘新的癌癥治療靶點。

 

北海道大學遺傳醫(yī)學研究所教授

Title: 相分離與lncRNA核架構(gòu)

 

 

北海道大學遺傳醫(yī)學研究所Tetsuro HIROSE教授針對近期熱點研究領(lǐng)域相分離，并結(jié)合lncRNA核架構(gòu)作了精彩的報告。Dr. HIROSE簡述了核架構(gòu)RNAs (arcRNAs)可通過螯合具有固有無序區(qū)域（IDR）的多個RNA結(jié)合蛋白來構(gòu)建大量核體。指出該過程可能通過液-液相分離（LLPS）進行，其中arcRNA局部富集含有IDR的RNA結(jié)合蛋白。最后，Dr. HIROSE通過鑒定arcRNA序列中嵌入的功能元件以及誘導(dǎo)LLPS的相互作用RNA結(jié)合蛋白，揭示了arcRNAs功能的分子機制。

 

加拿大瑪格麗特公主癌癥中心高級科學家

多倫多大學醫(yī)學生物物理學系副教授

Title: 遺傳變異、非編碼RNA和染色質(zhì)調(diào)控

 

 

加拿大瑪格麗特公主癌癥中心高級科學家Housheng Hansen HE副教授帶來的是關(guān)于遺傳變異、非編碼RNA和染色質(zhì)調(diào)控的主題報告。Dr. HE簡述了前列腺癌(PCa)風險相關(guān)單核苷酸多態(tài)性(SNP) rs11672691與診斷時的侵襲性疾病正相關(guān)，且該風險變異與lncRNA PCAT19短亞型（PCAT19-short）水平降低，lncRNA PCAT19長亞型（PCAT19-long）水平升高有關(guān)。并揭示了侵襲性PCa發(fā)生和進展過程中的一種新的風險SNP介導(dǎo)的啟動子-增強子轉(zhuǎn)換的潛在機制。

 

澳大利亞昆士蘭科技大學高級研究員

Title: 使用寡核苷酸靶向癌癥中的DNA修復(fù)途徑

 

 

本屆CNAF最后一位報告嘉賓是來自澳大利亞昆士蘭科技大學高級研究員Laura CROFT博士，Dr. CROFT首先指出了基因組穩(wěn)定通路為癌癥治療干預(yù)提供了可能。隨后，闡述了利用基于核酸的技術(shù)來靶向癌癥DNA修復(fù)蛋白，并探索了這種技術(shù)作為癌癥治療的潛在方法。揭示了特定的寡核苷酸可以抑制DNA修復(fù)，誘導(dǎo)多株癌細胞的DNA損傷、基因組斷裂和凋亡，并抑制前列腺癌和肺癌異種移植模型小鼠的腫瘤生長，且對動物無明顯毒性。為癌癥治療提供了新的治療策略。

 

為期兩天的2018中國核酸國際論壇（CNAF），與諾獎得主、美國科學院院士、國際核酸領(lǐng)域頂尖專家與學者面對面交流，簡直是核酸領(lǐng)域最前沿新發(fā)現(xiàn)的知識轟炸，感受引領(lǐng)核酸研究領(lǐng)域發(fā)展的頂級科學家的風采，大開眼界的同時終身受益匪淺。2019中國核酸國際論壇（CNAF）即將起航，這注定是一場精彩絕倫的學術(shù)盛會，我們不見不散�。。�